Antiguo esclavo condenado a las minas de Cerdeña, llegó a papa y escandalizó perdonando lo imperdonable.
Su vida se conoce sobre todo por su adversario Hipólito, lo que invita a la cautela. Esclavo de un cristiano de la casa imperial, habría perdido el dinero de un banco que le habían confiado y luego habría sido condenado a las minas de Cerdeña tras una reyerta en una sinagoga. Liberado, el papa Ceferino le encargó el cementerio de la vía Apia: las catacumbas que aún llevan su nombre y donde serían sepultados dieciséis papas. Elegido obispo de Roma hacia 217, admitió a la penitencia y a la comunión a cristianos culpables de faltas graves, incluido el adulterio, lo que Hipólito juzgó intolerable hasta hacerse elegir contra él. Reconoció también las uniones entre mujeres de rango y hombres de condición servil, que el derecho romano rechazaba. Murió hacia 222, probablemente en un motín, y la tradición lo honra como mártir. Se le celebra el 14 de octubre.
Representado como papa con una muela o una piedra al cuello, alusión al relato de su muerte, arrojado a un pozo.