A él se debe el encargo de una Biblia latina cuya traducción serviría durante mil años.
De origen probablemente hispano, fue elegido obispo de Roma en 366 al término de una elección sangrienta: sus partidarios y los de su rival Ursino se enfrentaron en las calles, dejando más de cien muertos en una basílica. Su pontificado de dieciocho años afianzó sin embargo la posición romana. Combatió el arrianismo e hizo celebrar en 382 un concilio que fijó la lista de los libros recibidos como Escritura. Allí encargó a su secretario Jerónimo la revisión de las traducciones latinas de la Biblia: de ese trabajo saldría la Vulgata, texto de referencia del Occidente cristiano durante más de mil años. Hizo también buscar, despejar y adornar las tumbas de los mártires de las catacumbas, componiendo sus inscripciones en verso: los epigramas damasianos, grabados en una escritura diseñada para él. Murió en 384. Se le celebra el 11 de diciembre.
Representado como papa con un libro abierto, a veces junto a una inscripción grabada, alusión a los epitafios que compuso para los mártires.