Sorprendido predicando en un cementerio subterráneo, fue decapitado en su cátedra junto con sus diáconos.
Elegido obispo de Roma en 257, heredó una disputa que había agriado las relaciones entre Roma y África: su predecesor Esteban había amenazado con romper con Cipriano de Cartago sobre la validez del bautismo administrado por herejes. Sixto dejó abierta la cuestión y restableció la comunión, lo que le valió de Poncio el sobrenombre de bueno y pacífico. Su pontificado duró un año. En 258 el emperador Valeriano endureció su persecución con un rescripto que ordenaba la ejecución inmediata de obispos, presbíteros y diáconos. El 6 de agosto Sixto fue apresado mientras presidía una asamblea en el cementerio de Pretextato, en la vía Apia, y decapitado allí mismo con cuatro de sus diáconos; otros dos sufrieron la misma suerte aquel día. Su arcediano Lorenzo lo siguió cuatro días después. Su nombre entró en el canon de la misa romana. El calendario romano lo celebra el 7 de agosto; el martirologio retiene el 6, día de su muerte.
Representado como papa con la palma del martirio, a menudo rodeado de sus diáconos, o junto a Lorenzo con su parrilla.